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                                   肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血：成就與挑戰(zhàn)

                                        丁惠國(guó) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

       肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血（EVB）是臨床常見的危重急癥，預(yù)后較差，是肝硬化致命的并發(fā)癥之一。近10年來，盡管肝硬化門脈高壓癥在臨床與基礎(chǔ)研究中取得了很好的成績(jī)，預(yù)防與治療效果也有極大提高，但6周內(nèi)EVB病死率仍達(dá)20%左右[1]。為了使這些患者最大程度的延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，獲得最好的治療效果，本文概述國(guó)內(nèi)外有關(guān)肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張出血的共識(shí)和指南，希望對(duì)廣大臨床醫(yī)生有一定的幫助。
 


 

■ 基本概念[2]

1．肝硬化門脈高壓治療目的

①控制急性EVB；②預(yù)防食管胃底靜脈曲張首次出血或再次出血，預(yù)防分為兩個(gè)層次：一級(jí)預(yù)防主要針對(duì)首次出血；二級(jí)預(yù)防主要針對(duì)再出血。

2．食管胃靜脈曲張出血的診斷

      內(nèi)鏡檢查（出血48小時(shí)內(nèi)）是唯一可靠的診斷方法。內(nèi)鏡診斷食管胃靜脈曲張出血的主要依據(jù)：①內(nèi)鏡下可見靜脈曲張活動(dòng)性出血（滲血、噴血）；②曲張靜脈上有“血栓頭”形成或血痂；③內(nèi)鏡下除曲張靜脈外，無(wú)其他病灶。

3．急性食管胃靜脈曲張出血未控制的定義

      72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)以下表現(xiàn)：①生命體征不穩(wěn)定，收縮壓＜70 mmHg，心率＞100次/分或心率增加＞20次/分；②間斷嘔血或（和）便血；收縮壓降低20 mmHg以上或心率增加＞20次/分；需要繼續(xù)輸血才能維持Hb穩(wěn)定；③在沒有輸血的情況下，Hb下降3 g/dl以上。

4．食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅亩x

       ①出血控制72小時(shí)后，再次有活動(dòng)性出血的表現(xiàn)：嘔血或（和）便血；收縮壓降低20 mmHg以上或心率增加＞20次/分；在沒有輸血的情況下，Hb下降3 g/dl以上；②早期再出血；出血控制后72小時(shí)～6月內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性出血；③遲發(fā)性再出血：6月后出現(xiàn)活動(dòng)性出血。

■ 食管胃靜脈曲張的自然史[2]

       食管胃靜脈曲張為肝硬化門靜脈高壓最常見的側(cè)支循環(huán)。國(guó)外研究顯示，肝臟貯備功能及肝靜脈壓力梯度(HVPG)是決定食管胃靜脈曲張發(fā)生及EVB的重要因素，HVPG的正常值為3～5 mmHg，如果HVPG <10 mmHg，肝硬化患者不發(fā)生靜脈曲張；如果HVPG <12 mmHg，可控制門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，約2/3肝硬化患者有食管靜脈曲張，而胃靜脈曲張發(fā)生率不高，可見于10%～33%的肝硬化患者。因此，無(wú)靜脈曲張的代償期肝硬化患者，建議每2～3年胃鏡檢查一次；對(duì)有小靜脈曲張的患者，建議每1～2年胃鏡檢查一次；對(duì)于失代償期肝硬化患者建議每年檢查一次。

      靜脈曲張出血的年發(fā)生率為5%～15%，最重要的預(yù)測(cè)因子為曲張靜脈的直徑大小、“紅色征”及肝臟貯備功能。

■ 食管胃靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防[2，3]

      目的是防止曲張靜脈形成和進(jìn)展，預(yù)防中-重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥發(fā)生，從而提高生存率。目前仍無(wú)理想的治療方法，積極治療病因和控制肝纖維化可能具有較好的預(yù)防作用[4]。 

      對(duì)于肝硬化患者合并中-重度靜脈曲張未出血的患者，如果認(rèn)為出血風(fēng)險(xiǎn)大（紅色征陽(yáng)性），推薦使用非選擇性β受體阻滯劑：普萘洛爾（心得安、萘心安）：起始10～20 mg  Bid，逐漸增至最大耐受劑量（國(guó)內(nèi)應(yīng)用最大劑量80 mg/d）。禁忌證：竇性心動(dòng)過緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、糖尿病、肝功能Child C級(jí)等。心得安治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或靜息心率達(dá)50～60次/分。

■ 急性食管胃靜脈曲張出血的治療

（一）一般處理

      對(duì)大量出血的患者，早期治療主要針對(duì)糾正低血容量休克、防止胃腸道出血相關(guān)并發(fā)癥和止血、監(jiān)護(hù)生命體征、尿量。內(nèi)科處理流程見圖1。

1.血容量的恢復(fù)

      保持2條靜脈通路，以便快速補(bǔ)液輸血，盡早恢復(fù)血容量，根據(jù)出血的程度確定擴(kuò)容量及液體性質(zhì)，以維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定并使血紅蛋白維持在6 g/dl以上。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)肝硬化患者血容量的恢復(fù)要適當(dāng)保守，過度輸血或輸液可能導(dǎo)致繼續(xù)或重新出血。避免僅用鹽溶液補(bǔ)足液體，這可能加重或加速腹水或其他血管外部位液體的蓄積。必要時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充血漿、血小板等。血容量充足的指征：①收縮壓90～120 mmHg；② 脈搏＜100次/分；③尿量＞17 mL/min；血Na+ ＜ 140 mmol/L；④臨床表現(xiàn)：神志清楚/好轉(zhuǎn)；無(wú)明顯的脫水貌；

2.適當(dāng)應(yīng)用抗生素治療

      活動(dòng)性出血時(shí)常存在胃黏膜和食管黏膜炎癥水腫，預(yù)防性使用抗生素有助于止血，并且具有減少早期再出血及預(yù)防感染的良好效果。薈萃分析也表明，抗生素可通過減少再出血及感染來提高存活率。因此，對(duì)肝硬化急性靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)短期使用抗生素。首選喹諾酮類抗生素，如左旋氧氟沙星等；對(duì)喹諾酮類耐藥者，可使用頭孢類抗生素。

（二）有效的應(yīng)用降低門靜脈壓藥物[1-3]

1. 生長(zhǎng)抑素及其類似物

       十四肽生長(zhǎng)抑素（somatostatin，商品名：思他寧）半衰期為3～5分鐘，人工合成了八肽生長(zhǎng)抑素（Sandostatin，商品名：善寧），其半衰期為70～90分鐘。生長(zhǎng)抑素及其類似物控制急性EVB療效達(dá)85%～90%，國(guó)內(nèi)大多數(shù)專家推薦將該類藥可作急性食管胃靜脈曲張出血治療的首選。對(duì)于生長(zhǎng)抑素及其類似物控制出血失敗者，內(nèi)科可考慮急診內(nèi)鏡或三腔二囊管壓迫控制急性出血；Child-pugh A級(jí)肝硬化患者還可行急診外科手術(shù)。

2. 血管加壓素及其類似物

      人工合成的血管加壓素為9肽，半衰期為10～20分鐘，較早推薦用于治療EVB。近來發(fā)現(xiàn)，急性出血患者與非出血患者比較，血管加壓素幾乎不能降低HVPG。同時(shí)，出血伴有休克者與不伴休克者比較，血管加壓素未明顯降低HVPG，因此，對(duì)血管加壓素治療EVB提出疑問。多數(shù)學(xué)者報(bào)道，該類藥控制首次急性EVB療效為50%～60%，停藥24～48小時(shí)再出血率為45%，約1/3患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用垂體后葉素，其療效與血管加壓素相似，價(jià)格低廉，在一些基層醫(yī)院仍作為控制急性EVB的一線藥物。對(duì)于垂體后葉素控制出血失敗者，可選用生長(zhǎng)抑素及其類似物。

3.H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑提高止血成功率

       臨床上常用的H2受體阻滯劑有法莫替丁（高舒達(dá)）（80 mg/d，靜脈滴注），質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑等（40～80 mg/d，靜脈滴注）。

4.局部使用凝血酶、冰鹽水(8 mg去甲腎上腺素/100 mL生理鹽水)、云南白藥等及立止血、凝血酶原復(fù)合物、維生素K1等在急性食管胃靜脈曲張出血的治療中無(wú)確切療效，避免濫用這類止血藥。

（三）內(nèi)鏡下治療

      內(nèi)鏡治療的目的是：控制急性食管靜脈曲張出血及盡可能使靜脈曲張消失或減輕，以防止其再出血。內(nèi)鏡治療包括硬化劑或組織粘合劑注射治療(EIS)、內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（EVL）。EIS、EVL治療EVB分別有50年和20年的應(yīng)用歷史。臨床研究證明，EIS/EVL控制EBV與生長(zhǎng)抑素及其類似物相似。因此，在活動(dòng)性EVB時(shí)，不推薦作為首選。在預(yù)防EVB方面，國(guó)外較多臨床研究證明，EVL在預(yù)防肝硬化患者初次EVB效果與心得安相似。由于國(guó)內(nèi)醫(yī)療環(huán)境原因，大多數(shù)專家推薦EIS/EVL僅作為防治肝硬化患者再次EVB的方法，EIS/EVL連續(xù)3次以上的患者，其靜脈曲張約50%可消失或明顯減輕。國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者推薦內(nèi)鏡下組織黏合劑注射僅適合胃底靜脈曲張出血，內(nèi)鏡下激光治療靜脈曲張出血國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道少。影響內(nèi)鏡治療效果的因素，包括血液動(dòng)力學(xué)、側(cè)支循環(huán)及肝功能等需要多中心聯(lián)合研究評(píng)價(jià)。內(nèi)鏡治療禁忌證：①有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌；②未控制的出血性休克；③肝性腦病，患者不配合或未簽署知情同意書。內(nèi)鏡治療間隔10～14天可行第2次，直至靜脈曲張消失或基本消失，以防止再出血。建議結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，此后每隔6～12月復(fù)查一次胃鏡。

（四）其他治療

      TIPS介入治療在短期內(nèi)可明顯降低門靜脈壓，當(dāng)內(nèi)科治療EVB無(wú)效時(shí)，推薦使用于TIPS介入治療。專家建議該方法是為肝移植過度。食管胃冠狀靜脈栓塞術(shù)治療EVB已有50多年歷史，控制出血率為90%以上。缺點(diǎn)是創(chuàng)傷較大，不推薦作為EVB的治療方法。

■ 食管胃靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防[2,4]

      急性靜脈曲張出血停止后的患者再次出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很大。對(duì)于二級(jí)預(yù)防治療的患者，其1～2年內(nèi)的再出血率高達(dá)60%，病死率達(dá)到33%[3]。因此，預(yù)防再出血非常重要。對(duì)于未接受一級(jí)預(yù)防的患者，建議使用非選擇性β受體阻滯劑或內(nèi)鏡下治療，或兩者聯(lián)用。對(duì)于已接受非選擇性β受體阻滯劑的患者，建議加用內(nèi)鏡下治療。隨著藥物的發(fā)展和內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)步，肝硬化門脈高壓癥外科手術(shù)治療的病例數(shù)明顯減少。外科手術(shù)指征：反復(fù)出血，內(nèi)科治療無(wú)效；Child A級(jí)或B級(jí)；年齡小于55歲。

      肝臟移植是治療終末期肝病最有效的方法，目前國(guó)內(nèi)在肝臟移植技術(shù)的準(zhǔn)入、適應(yīng)證及管理都有相關(guān)規(guī)定，內(nèi)科醫(yī)生可參考執(zhí)行。

■ 展望

      理論上講，持續(xù)降低門靜脈壓力，可有效的預(yù)防、治療肝硬化門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，因此，藥物是防治肝硬化門脈高壓最根本的措施。與高血壓病相似，肝硬化門脈高壓患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥。理想的藥物至少應(yīng)具備：選擇性作用于內(nèi)臟血管床，降低門靜脈壓；能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能；長(zhǎng)期用藥方便，依從性好。因此，尋找新的藥物、藥物優(yōu)化組合等仍需進(jìn)一步研究。