科研教學(xué)
HBV基因型的臨床意義
- 發(fā)布日期：2008/7/18 9:39:09
HBV基因型的臨床意義
來源：國際肝病 陸志檬 張欣欣 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科
背景：全球大約有3.5億人感染乙型肝炎病毒（HBV），慢性HBV感染可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。HBV基因型具有明顯的地域性分布，HBV基因的異質(zhì)性是否會影響疾病的進(jìn)展、預(yù)后與治療應(yīng)答是本次港滬國際肝病會議分會主題（Session 15）- Genotypes Implication ，國內(nèi)外專家進(jìn)行了專題報(bào)告和討論。
HBV甚因型呈地域分布：HBV基因型按病毒全基因序列的異質(zhì)性≥8%，至少可分為8個(gè)基因型（A-H）。A型主要分布于歐洲及美國；B，C型分布于亞洲，D型分布于地中海和中東地區(qū)，E型分布于非洲，F(xiàn)型分布于南美和中美洲，我國HBV主要基因型為B型和C型。
HBV基因型對臨床的影響：LOK Anna S. F.等（2000年）研究了HBV 基因型與疾病進(jìn)展的相關(guān)性，調(diào)查了乙肝患者273例（B型122例，C型147例，共48周），結(jié)果支持HBV B型中HBeAg陽性數(shù)較少，肝病活動(dòng)程度明顯輕于C型，并發(fā)現(xiàn)B型患者早期自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于C型。結(jié)論： B型患者早期自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于C型，有助理解B型患者病情活動(dòng)明顯減少。近期Man-Fung Yuen比較了早期HBeAg血清轉(zhuǎn)換伴肝炎發(fā)作時(shí),在B型與C型間Th應(yīng)答的差異，結(jié)果顯示B型患者的PBMC用Core/eAg刺激后其IFN-r的表達(dá)上升， IL-10表達(dá)下降，而C型則相反（P=0.058），結(jié)論：B型患者可誘導(dǎo)Th1升高和Th2下降較C型明顯，這提供了患者獲HBeAg轉(zhuǎn)換是高免疫反應(yīng)的證據(jù)。
HBV基因型及變異與肝細(xì)胞肝癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)：以往的研究表明HBV C型與發(fā)展HCC是相關(guān)的，然而很少研究對C基因型慢性HBV感染者發(fā)展為HCC的病毒因素作進(jìn)一步分析與評估。
美國作者M(jìn)yron J Tong 等闡明了在HBeAg陽性患者HBV基因型、BCP與Pre-C的變異與發(fā)展HCC是相關(guān)的。資料來自1989-2005年間HBsAg陽性101例出現(xiàn)臨床HCC患者和HBsAg陽性67例慢性乙型肝炎(Non-HCC)患者進(jìn)行對比，隨訪112.1±77.7個(gè)月。兩組基線的病毒因素采用多元回歸分析顯示：HCC組中HBV C型、BCP T1762/A1764變異、PC A1896變異和HBV DNA高水平患者比例顯著高于慢性乙型肝炎組，結(jié)論：HBV-C基因型聯(lián)合BCP、PC變異與發(fā)展HCC顯著相關(guān)。
臺灣作者Osamu Yokosuka就HBV C基因型聯(lián)合其他變異患者作了進(jìn)一步的分析，對HBV C型聯(lián)合BCP 與Pre-C變異的HCC患者24例的全基因測序分析，并以20例未發(fā)展HCC的慢性乙肝患者作對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC組HBV-X基因G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失顯著高于對照組，這些變異株在體外Hep G2細(xì)胞試驗(yàn)上可增加肝癌細(xì)胞活性。結(jié)論：G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失的變異株可作為HCC風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)。
HBV基因型與治療應(yīng)答 有循證依據(jù)的臨床資料有力地支持不同基因型可影響治療結(jié)局。
干擾素 (INF) ：Cooksley等分析了Peg-INF2a或INF2a，HBV-B型應(yīng)答率明顯高于C型（分別為37%∶21%和25%∶6%）。近期分析Peg-INF2b治療慢性乙型肝炎中，顯示HBeAg血清轉(zhuǎn)換A型高于C型和D型，分別為47%、25%和28%，Peg-INF2a亦顯示A型高于D型，分別為52%和22%。HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率，在HBeAg陽性患者中依次為A型22%；B型、C型和D型均為0%。HBeAg陰性患者中獲相似結(jié)果（A型22%，C型2%，B和D型均為0%）。主要結(jié)論：作為病毒因素基因型可影響干擾素冶療慢性乙肝的療效。
核苷類藥物(NAs)：先前資料顯示拉米夫定治療慢性乙型肝炎1年，HBV-B基因病毒學(xué)應(yīng)答率高于C型，（23%∶11%，P=0.2）,而Chien等報(bào)告B型顯著高于C型（38/62,61%∶5/20,20%，P=0.009）。西班牙Buti等支持治療慢性乙型肝炎，A型優(yōu)于D型。Akuta等觀察213例接受拉米夫定治療2年，并未發(fā)現(xiàn)A、B和C型間療效的區(qū)別，但觀察到Y(jié)MDD變異在HBV基因亞型Ba型高于Bj型(3/4，75%∶1/14，7%，P<0.05)。一項(xiàng)日本的研究顯示，雖然YMDD變異在不同基因型中無區(qū)別，作者在嚴(yán)重急性肝衰竭伴YMDD變異中，HBV C基因占2% (4/186)。香港研究在154例HBeAg陽性患者長期接受拉米夫定冶療中基因型B與C在病毒學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)劇增方面沒有區(qū)別。此外，在Adefovir Dipivoxil治療中，在HBV DNA水平下降和HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面與基因型沒有差別。最近評估了Entecavir治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎，其主要療效終點(diǎn)，包括HBV DNA水平和肝組織學(xué)改善與HBV 基因型不相關(guān)。
總之，基因型與疾病進(jìn)展和HCC風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較為肯定，干擾素治療應(yīng)答與基因型相關(guān),需要進(jìn)一步研究來澄清NAs與HBV 基因型的相關(guān)性。應(yīng)該全面分析每位患者的病毒因素（包拉HBV DNA水平，HBV基因型、BCP變異和HBeAg狀態(tài)）宿主的遺傳背景（如MXA、2’5’OAS等遺傳多態(tài)性）和免疫狀況（先天性和獲得性免疫，特別是特異性CD8+細(xì)胞應(yīng)答），肝病狀態(tài)（如慢性乙型肝炎還是肝硬化狀態(tài)），進(jìn)行個(gè)體化治療。
來源：國際肝病 陸志檬 張欣欣 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科
背景：全球大約有3.5億人感染乙型肝炎病毒（HBV），慢性HBV感染可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。HBV基因型具有明顯的地域性分布，HBV基因的異質(zhì)性是否會影響疾病的進(jìn)展、預(yù)后與治療應(yīng)答是本次港滬國際肝病會議分會主題（Session 15）- Genotypes Implication ，國內(nèi)外專家進(jìn)行了專題報(bào)告和討論。
HBV甚因型呈地域分布：HBV基因型按病毒全基因序列的異質(zhì)性≥8%，至少可分為8個(gè)基因型（A-H）。A型主要分布于歐洲及美國；B，C型分布于亞洲，D型分布于地中海和中東地區(qū)，E型分布于非洲，F(xiàn)型分布于南美和中美洲，我國HBV主要基因型為B型和C型。
HBV基因型對臨床的影響：LOK Anna S. F.等（2000年）研究了HBV 基因型與疾病進(jìn)展的相關(guān)性，調(diào)查了乙肝患者273例（B型122例，C型147例，共48周），結(jié)果支持HBV B型中HBeAg陽性數(shù)較少，肝病活動(dòng)程度明顯輕于C型，并發(fā)現(xiàn)B型患者早期自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于C型。結(jié)論： B型患者早期自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著高于C型，有助理解B型患者病情活動(dòng)明顯減少。近期Man-Fung Yuen比較了早期HBeAg血清轉(zhuǎn)換伴肝炎發(fā)作時(shí),在B型與C型間Th應(yīng)答的差異，結(jié)果顯示B型患者的PBMC用Core/eAg刺激后其IFN-r的表達(dá)上升， IL-10表達(dá)下降，而C型則相反（P=0.058），結(jié)論：B型患者可誘導(dǎo)Th1升高和Th2下降較C型明顯，這提供了患者獲HBeAg轉(zhuǎn)換是高免疫反應(yīng)的證據(jù)。
HBV基因型及變異與肝細(xì)胞肝癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)：以往的研究表明HBV C型與發(fā)展HCC是相關(guān)的，然而很少研究對C基因型慢性HBV感染者發(fā)展為HCC的病毒因素作進(jìn)一步分析與評估。
美國作者M(jìn)yron J Tong 等闡明了在HBeAg陽性患者HBV基因型、BCP與Pre-C的變異與發(fā)展HCC是相關(guān)的。資料來自1989-2005年間HBsAg陽性101例出現(xiàn)臨床HCC患者和HBsAg陽性67例慢性乙型肝炎(Non-HCC)患者進(jìn)行對比，隨訪112.1±77.7個(gè)月。兩組基線的病毒因素采用多元回歸分析顯示：HCC組中HBV C型、BCP T1762/A1764變異、PC A1896變異和HBV DNA高水平患者比例顯著高于慢性乙型肝炎組，結(jié)論：HBV-C基因型聯(lián)合BCP、PC變異與發(fā)展HCC顯著相關(guān)。
臺灣作者Osamu Yokosuka就HBV C基因型聯(lián)合其他變異患者作了進(jìn)一步的分析，對HBV C型聯(lián)合BCP 與Pre-C變異的HCC患者24例的全基因測序分析，并以20例未發(fā)展HCC的慢性乙肝患者作對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC組HBV-X基因G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失顯著高于對照組，這些變異株在體外Hep G2細(xì)胞試驗(yàn)上可增加肝癌細(xì)胞活性。結(jié)論：G1317A、T1341C/A/G和Pre-S基因的缺失的變異株可作為HCC風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)。
HBV基因型與治療應(yīng)答 有循證依據(jù)的臨床資料有力地支持不同基因型可影響治療結(jié)局。
干擾素 (INF) ：Cooksley等分析了Peg-INF2a或INF2a，HBV-B型應(yīng)答率明顯高于C型（分別為37%∶21%和25%∶6%）。近期分析Peg-INF2b治療慢性乙型肝炎中，顯示HBeAg血清轉(zhuǎn)換A型高于C型和D型，分別為47%、25%和28%，Peg-INF2a亦顯示A型高于D型，分別為52%和22%。HBsAg血清陰轉(zhuǎn)率，在HBeAg陽性患者中依次為A型22%；B型、C型和D型均為0%。HBeAg陰性患者中獲相似結(jié)果（A型22%，C型2%，B和D型均為0%）。主要結(jié)論：作為病毒因素基因型可影響干擾素冶療慢性乙肝的療效。
核苷類藥物(NAs)：先前資料顯示拉米夫定治療慢性乙型肝炎1年，HBV-B基因病毒學(xué)應(yīng)答率高于C型，（23%∶11%，P=0.2）,而Chien等報(bào)告B型顯著高于C型（38/62,61%∶5/20,20%，P=0.009）。西班牙Buti等支持治療慢性乙型肝炎，A型優(yōu)于D型。Akuta等觀察213例接受拉米夫定治療2年，并未發(fā)現(xiàn)A、B和C型間療效的區(qū)別，但觀察到Y(jié)MDD變異在HBV基因亞型Ba型高于Bj型(3/4，75%∶1/14，7%，P<0.05)。一項(xiàng)日本的研究顯示，雖然YMDD變異在不同基因型中無區(qū)別，作者在嚴(yán)重急性肝衰竭伴YMDD變異中，HBV C基因占2% (4/186)。香港研究在154例HBeAg陽性患者長期接受拉米夫定冶療中基因型B與C在病毒學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)劇增方面沒有區(qū)別。此外，在Adefovir Dipivoxil治療中，在HBV DNA水平下降和HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面與基因型沒有差別。最近評估了Entecavir治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎，其主要療效終點(diǎn)，包括HBV DNA水平和肝組織學(xué)改善與HBV 基因型不相關(guān)。
總之，基因型與疾病進(jìn)展和HCC風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較為肯定，干擾素治療應(yīng)答與基因型相關(guān),需要進(jìn)一步研究來澄清NAs與HBV 基因型的相關(guān)性。應(yīng)該全面分析每位患者的病毒因素（包拉HBV DNA水平，HBV基因型、BCP變異和HBeAg狀態(tài)）宿主的遺傳背景（如MXA、2’5’OAS等遺傳多態(tài)性）和免疫狀況（先天性和獲得性免疫，特別是特異性CD8+細(xì)胞應(yīng)答），肝病狀態(tài)（如慢性乙型肝炎還是肝硬化狀態(tài)），進(jìn)行個(gè)體化治療。