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肝衰竭診療指南

　　（一）定義

　　肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。

國際胃腸病學(xué)聯(lián)合會(huì)對(duì)肝性腦病命名的建議見表2。

　　（二）病因

　　在我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如乙醇、化學(xué)制劑等）。在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭[2]。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病（表3）。

　　二、肝衰竭的分類和診斷

　　（一）分類

　　根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝衰竭可被分為四類（表4）：急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）。急性肝衰竭的特征是起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群；亞急性肝衰竭起病較急，發(fā)病15d～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群；慢加急性（亞急性）肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償；慢性肝衰竭是在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門靜脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償[3-7]。

　　（二）分期

　　根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為早期、中期和晚期[8]。

　　1．早期

　　（1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀。（2）黃疸進(jìn)行性加深（血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）。（3）有出血傾向，30%＜凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）≤40%。（4）未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。

　　2．中期：在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者。

　　（1）出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和(或)明顯腹水。

　　（2）出血傾向明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），且20%＜PTA≤30%。

　　3．晚期：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，出現(xiàn)以下三條之一者。

　　（1）有難治性并發(fā)癥，例如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等。

　　（2）出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦病。

　　（3）有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%。

　　（三）診斷

　　1. 臨床診斷：肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。

　　（1）急性肝衰竭：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病（按Ⅳ度分類法劃分[9]）并有以下表現(xiàn)者。①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深。③出血傾向明顯，PTA≤40%，且排除其他原因。④肝臟進(jìn)行性縮小。

　　（2）亞急性肝衰竭：起病較急，15d～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀。②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。③凝血酶原時(shí)間明顯延長，PTA≤40%并排除其他原因者。

　　（3）慢加急性（亞急性）肝衰竭：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)。

　　（4）慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償。診斷要點(diǎn)為：①有腹水或其他門靜脈高壓表現(xiàn)。②可有肝性腦病。③血清總膽紅素升高，白蛋白明顯降低。④有凝血功能障礙，PTA≤40%。

　　2. 組織病理學(xué)表現(xiàn)：組織病理學(xué)檢查在肝衰竭的診斷、分類及預(yù)后判定上具有重要價(jià)值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴(yán)重降低，實(shí)施肝穿刺具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床工作中應(yīng)特別注意。肝衰竭時(shí)（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學(xué)可觀察到廣泛的肝細(xì)胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程不同而不同。按照壞死的范圍及程度，可分為大塊壞死（壞死范圍超過肝實(shí)質(zhì)的2/3），亞大塊壞死（約占肝實(shí)質(zhì)的1/2～2/3），融合性壞死（相鄰成片的肝細(xì)胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死并破壞肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的新舊不一肝細(xì)胞壞死的病變情況。目前，肝衰竭的病因、分類和分期與肝組織學(xué)改變的關(guān)聯(lián)性尚未取得共識(shí)。鑒于在我國以乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝衰竭最為多見，因此本《指南》以HBV感染所致的肝衰竭為例，介紹各類肝衰竭的典型病理表現(xiàn)[10]。

　（1）急性肝衰竭：肝細(xì)胞呈一次性壞死，壞死面積≥肝實(shí)質(zhì)的2/3；或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性，肝竇網(wǎng)狀支架不塌陷或非完全性塌陷。

　　（2）亞急性肝衰竭：肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積；殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生，并可見細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。

　　（3）慢加急性（亞急性）肝衰竭：在慢性肝病病理損害的基礎(chǔ)上，發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。

　　（4）慢性肝衰竭：主要為彌漫性肝臟纖維化以及異常結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。

　　3. 肝衰竭診斷格式：肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷，而是一種功能判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期，建議按照以下格式書寫，例如：

　　（1）藥物性肝炎

　　　　　　急性肝衰竭

　　（2）病毒性肝炎，急性，戊型

　　　　　　亞急性肝衰竭（中期）

　　（3）病毒性肝炎，慢性，乙型

　　　　　　病毒性肝炎，急性，戊型

　　　　　　慢加急性（亞急性）肝衰竭（早期）

　　（4）肝硬化，血吸蟲性

　　　　　　慢性肝衰竭

　　（5）亞急性肝衰竭（早期）

　　　　　　原因待查（入院診斷）

　　　　　　原因未明（出院診斷）（對(duì)可疑原因?qū)懗霾⒋騿柼?hào)）

　　三、肝衰竭的治療

　　（一）內(nèi)科綜合治療

　　目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥[11]。

　　1. 一般支持治療

　　（1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)（Ⅲ）。

　　（2）加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)（Ⅲ）。

　　（3）高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食；進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體和維生素，保證每日6272千焦耳（1500千卡）以上總熱量（Ⅲ）。

　　（4）積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子（Ⅲ）。

　　（5）注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒（Ⅲ）。

　　（6）注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生（Ⅲ）。

　　2. 針對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制的治療

　　（1）針對(duì)病因治療或特異性治療：①對(duì)HBV DNA陽性的肝衰竭患者，在知情同意的基礎(chǔ)上可盡早酌情使用核苷類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等[12]（Ⅲ），但應(yīng)注意后續(xù)治療中病毒變異和停藥后病情加重的可能。② 對(duì)于藥物性肝衰竭，應(yīng)首先停用可能導(dǎo)致肝損害的藥物；對(duì)乙酰氨基酚中毒所致者，給予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，最好在肝衰竭出現(xiàn)前即用口服活性炭加NAC靜脈滴注（Ⅰ）。③毒蕈中毒根據(jù)歐美的臨床經(jīng)驗(yàn)可應(yīng)用水飛薊素或青霉素G[1]（Ⅲ）。

　　（2）免疫調(diào)節(jié)治療：目前對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（嚴(yán)重酒精性肝炎）等是其適應(yīng)證。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用[13，14]（Ⅲ）。為調(diào)節(jié)肝衰竭患者機(jī)體的免疫功能、減少感染等并發(fā)癥，可酌情使用胸腺素α1等免疫調(diào)節(jié)劑（Ⅲ）。

　　（3）促肝細(xì)胞生長治療：為減少肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可酌情使用促肝細(xì)胞生長素和前列腺素E1脂質(zhì)體等藥物（Ⅲ），但療效尚需進(jìn)一步確認(rèn)。

　　（4）其他治療：可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細(xì)菌易位或內(nèi)毒素血癥；酌情選用改善微循環(huán)藥物及抗氧化劑，如NAC和還原型谷胱甘肽等治療（Ⅱ-2）。

　　3. 防治并發(fā)癥

　　（1）肝性腦病：① 去除誘因，如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等（Ⅲ）。② 限制蛋白質(zhì)飲食（Ⅲ）。③ 應(yīng)用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，減少腸源性毒素吸收（Ⅲ）。④ 視患者的電解質(zhì)和酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、鳥氨酸-門冬氨酸等降氨藥物（Ⅲ）。⑤ 酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸、精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡（Ⅲ）。⑥ 人工肝支持治療（參見本《指南》人工肝部分）。

　　（2）腦水腫：① 有顱內(nèi)壓增高者，給予高滲性脫水劑，如20%甘露醇或甘油果糖，但肝腎綜合征患者慎用（Ⅰ）；② 襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用（Ⅲ）；③ 人工肝支持治療（參見本《指南》人工肝部分）。

　　（3）肝腎綜合征：①大劑量襻利尿劑沖擊，可用呋塞米持續(xù)泵入（Ⅲ）；②限制液體入量，24h總?cè)肓坎怀^尿量加500～700ml（Ⅲ）；③腎灌注壓不足者可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容或加用特利加壓素（terlipressin）等藥物，但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素，以免因腦血流量增加而加重腦水腫（Ⅲ）；④人工肝支持治療（參見本《指南》人工肝部分）。

　　（4）感染：①肝衰竭患者容易合并感染，常見原因是機(jī)體免疫功能低下、腸道微生態(tài)失衡、腸黏膜屏障作用降低及侵襲性操作較多等。②肝衰竭患者常見感染包括自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等。③感染的常見病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌。④一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥，選用強(qiáng)效抗菌素或聯(lián)合應(yīng)用抗菌素，同時(shí)可加服微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。盡可能在應(yīng)用抗菌素前進(jìn)行病原體分離及藥敏試驗(yàn)，并根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥（Ⅱ-2）。同時(shí)注意防治二重感染。

    （5）出血：①對(duì)門靜脈高壓性出血患者，為降低門靜脈壓力，首選生長抑素類似物，也可使用垂體后葉素（或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物）（Ⅰ/Ⅲ）；可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)窺鏡下硬化劑注射或套扎治療止血。內(nèi)科保守治療無效時(shí)，可急診手術(shù)治療（Ⅲ）。②對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板（Ⅲ），可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物（Ⅲ）。

　　（二）人工肝支持治療

　　1. 治療機(jī)制和方法

　　人工肝是指通過體外的機(jī)械、物理化學(xué)或生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟部分功能的治療方法，能為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和組合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效（Ⅱ-2）[15]。目前應(yīng)用的非生物型人工肝方法包括血漿置換（plasma exchange，PE）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血漿膽紅素吸附（plasma bilirubin absorption，PBA）、血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）、白蛋白透析（albumin dialysis，AD）、血漿濾過透析（plasmadiafiltration，PDF）和持續(xù)性血液凈化療法（continuous blood purification，CBP）等。由于各種人工肝的原理不同，因此應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇不同方法單獨(dú)或聯(lián)合使用：伴有腦水腫或腎衰竭時(shí)，可選用PE聯(lián)合CBP、HF或PDF；伴有高膽紅素血癥時(shí)，可選用PBA或PE；伴有水電解質(zhì)紊亂時(shí)，可選用HD或AD（Ⅲ）。應(yīng)注意人工肝治療操作的規(guī)范化。

　　生物型及組合生物型人工肝不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能[16]，是人工肝發(fā)展的方向，現(xiàn)正處于臨床研究階段。

　　2. 適應(yīng)證[17]（Ⅲ）

　　（1）各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之間和血小板＞50×109/L為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)。

　　（2）晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期。

　　3. 相對(duì)禁忌證[17]（Ⅲ）

　　（1）嚴(yán)重活動(dòng)性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者。

　　（2）對(duì)治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者。

　　（3）循環(huán)功能衰竭者。

　　（4）心腦梗塞非穩(wěn)定期者。

　　（5）妊娠晚期。

　　4. 并發(fā)癥[17]（Ⅲ）

　　人工肝治療的并發(fā)癥有過敏反應(yīng)、低血壓、繼發(fā)感染、出血、失衡綜合征、溶血、空氣栓塞、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，一旦出現(xiàn)，可根據(jù)具體情況給予相應(yīng)處理。

　　（三）肝移植

　　肝移植是治療晚期肝衰竭最有效的治療手段[18]（Ⅱ-3）。肝移植有多種手術(shù)方式，本《指南》指的是同種異體原位肝移植。

　　1. 適應(yīng)證

　　（1）各種原因所致的中晚期肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳。

　　（2）各種類型的終末期肝硬化。

　　2. 禁忌證

　　（1）絕對(duì)禁忌證：①難以控制的全身性感染。②肝外有難以根治的惡性腫瘤。③難以戒除的酗酒或吸毒。④合并嚴(yán)重的心、腦、肺等重要臟器器質(zhì)性病變。⑤難以控制的精神疾病。

　　（2）相對(duì)禁忌證：①年齡大于65歲。②肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主干癌栓或轉(zhuǎn)移。③合并糖尿病、心肌病等預(yù)后不佳的疾病。④膽道感染所致的敗血癥等嚴(yán)重感染。⑤獲得性人類免疫缺陷病毒感染。⑥明顯門靜脈血栓形成等解剖結(jié)構(gòu)異常。

　　3. 移植肝再感染肝炎病毒的預(yù)防和治療

　　（1）HBV再感染：HBV再感染的預(yù)防方案是術(shù)前拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋等核苷類抗病毒藥使用1個(gè)月以上，術(shù)中和術(shù)后較長時(shí)間應(yīng)用高效價(jià)乙型肝炎免疫球蛋白與核苷類抗病毒藥物。

（2）丙型肝炎病毒再感染：目前對(duì)于丙型肝炎病毒感染患者肝移植術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)，尚無有效的預(yù)防方法。移植后可酌情給予干擾素α和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療（Ⅲ）