- 發(fā)布日期：2008/3/19 20:28:25
| 慢性乙型肝炎防治指南 |
|
慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會感染病學分會組織國內有關專家，在參考國內外最新研究成果的基礎上，按照循證醫(yī)學的原則，制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱《指南》）。其中推薦意見所依據的證據共分為3個級別5個等次[1]，文中以括號內斜體羅馬數(shù)字表示。 本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的知識和經驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據需要不斷更新和完善。 一、病原學 乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約 3.2kb ，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合，脫去包膜，穿入肝細胞質內，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進入肝細胞核內，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細胞質作為模板，在HBV逆轉錄酶作用下，合成負鏈DNA；再以負鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進入肝細胞核內，再形成 cccDNA并繼續(xù)復制。cccDNA半壽(衰)期長，很難從體內徹底清除[1,2]。 HBV含4個部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S)3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。 前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異可產生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉錄，降低HBeAg合成[3]。 P基因變異主要見于POL/RT基因片段(349～692aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸 -天門冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4](Ⅰ) 。 S基因變異可導致隱匿性HBV感染(occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復制(血清HBV DNA常＜104拷貝/ml)[5]。 根據HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A～H 8個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對干擾素治療的應答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影響核苷(酸)類似物的療效尚未確定。 HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內，常形成以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種(quasispecies)，其確切的臨床意義有待進一步證實。 HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。 二、流行病學 HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5 億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC)[7]。 我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和 9.51%[8](Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3(主要見于新疆、西藏和內蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型[9]。 HBV主要經血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍生(產)期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸 HBV陽性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)。經皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術[1,10](Ⅱ-2)，以及靜脈內濫用毒品等(Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性明顯增高(Ⅰ)。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。 日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實。 三、自然史 人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染[11](Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復制期[12]。免疫耐受期的特點是HBV復制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA滴度較高(＞105拷貝/ml) ，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度＞105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低(非)復制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學無明顯炎癥。 在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期可為非活動或低(非)復制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生(產)期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低(非)復制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。 兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低(非)復制期的比例分別為50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低(非)復制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復發(fā)[8]。對一項684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項對 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行平均9年(1～18.4年)隨訪，進展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20](I)。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計發(fā)生率約16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數(shù)和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發(fā)性或經抗病毒治療后HBeAg血清學轉換，且HBV DNA持續(xù)轉陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相關因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml)等[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。 四、預防 （一）乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。 乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%[26](Ⅱ-3)。 對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h內，劑量應≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)[28]。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[29](III)。 對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs＜10mIU/ml，可給予加強免疫[30](Ⅲ)。 (二) 傳播途徑預防 大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器械、內鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒。醫(yī)務人員應按照醫(yī)院感染管理中標準預防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應戴手套，嚴格防止醫(yī)源性傳播。服務行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗；對有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理，性交時應用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。 (三) 意外暴露HBV后預防[31] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1．血清學檢測 應立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內復查。 2．主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG200～400IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗(20μg)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20μg)。 (四) 對患者和攜帶者的管理 各級醫(yī)務人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當?shù)丶膊☆A防控制中心(CDC)報告，并應注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者(該3種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。 對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據其病情確定是否住院或在家治療。患者用過的醫(yī)療器械及用具(如采血針、針灸針、手術器械、劃痕針、探針、各種內鏡及口腔科鉆頭等)應嚴格消毒，尤其應加強對帶血污染物的消毒處理。 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者(見本《指南》“五、臨床診斷”)，除不能獻血及從事國家法律規(guī)定的特殊職業(yè)(如服兵役等)外可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“ 二十一、患者的隨訪 ”。 五、臨床診斷 有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為： (一) 慢性乙型肝炎 1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。 2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 根據生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度(見2000年《病毒性肝炎防治方案》[32]) (二) 乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。 1．代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。 2．失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度(PTA)＜60% 。 亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[32]。 (三) 攜帶者 1．慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。對血清HBV DNA陽性者，應動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和進行相應治療。 2．非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)＜4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微。 (四) 隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 六、實驗室檢查 (一) 生化學檢查 1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。 2．膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 3．凝血酶原時間(PT)及PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，＜20%者提示預后不良。亦有用國際標準化比值(INR)來表示此項指標者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。 4．膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。 5．血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白/球蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白(AFP) 明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預后。但應注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關系，并結合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學檢查結果進行綜合分析。 (二) HBV血清學檢測 HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化學發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉陰而抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清學轉換；HBeAg陽性可作為HBV復制和傳染性高的指標；抗-HBe陽性表示HBV復制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉陰而抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清學轉換；抗-HBc IgM陽性提示HBV 復制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。 為了解有無HBV與丁型肝炎病毒(HDV)同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和變異檢測 1．HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)；(4)PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；(5)基因序列測定法等。但目前國內尚無經國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準的HBV基因分型試劑盒。 3．HBV耐藥突變株檢測 七、影像學診斷 可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、電子計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變如HCC等。 八、病理學診斷 慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數(shù)為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特征性病變。小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導致肝內膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。 免疫組織化學法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示 HBV復制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細胞內存在HBV。 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(G)、纖維化程度的分期(S)，可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效[35-38]。 九、治療的總體目標 慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。 十、抗病毒治療的一般適應證[39-42] 一般適應證包括：(1)HBV DNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應＜2×ULN；(3)如ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療；對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療(III)。 應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種患者可參考AST水平。 十一、抗病毒治療應答[39-42] 治療應答包含多項內容，有多種分類方法。 (一) 單項應答 1．病毒學應答(virological response) 指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或較基線下降≥2log10。 2．血清學應答(serological response) 指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。 3．生化學應答(biochemical response) 指血清ALT和AST恢復正常。 4．組織學應答(histological response) 指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。 (二) 時間順序應答 1. 初始或早期應答(initial or early response) 治療12周時的應答。 2．治療結束時應答( end-of-treatment response ) 治療結束時應答。 3．持久應答(sustained response) 治療結束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)。 4．維持應答(maintained response) 在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常。 5．反彈(breakthrough) 達到了初始應答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉陰后又轉為陽性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 6．復發(fā)(relapse) 達到了治療結束時應答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 （三）聯(lián)合應答(combined response) 1．完全應答(complete response,CR) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg 血清學轉換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)。 2．部分應答(partial response,PR) 介于完全應答與無應答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA＜10５拷貝/ml，但無HBeAg血清學轉換。 3．無應答(non- response,NR) 未達到以上應答者。 十二、干擾素治療 薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經普通干擾素α(普通IFNα)治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV DNA轉陰率(雜交法)分別為37%和17%，HBeAg轉陰率分別為33%和12%，HBsAg轉陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學病變程度呈正相關[39](Ⅱ)。有關HBeAg陰性患者的4次隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%～90%，但持久應答率僅為10%～47%(平均24%)[40,41](Ⅰ) 。有人報道，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。普通IFNα(5MU皮下注射，每日1次)治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為＜1%[45](Ⅱ)。 國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素α-2a(PegIFNα-2a)(40 KD)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(87%為亞洲人)48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學轉換率為32%[46,47]；HBeAg陰性患者(60%為亞洲人)治療48周后隨訪24周，HBV DNA＜2×104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時為42%。亞太地區(qū)一項II期臨床研究顯示，每周1次PegIFNα-2a(40 KD)治療24周，隨訪 24周時的HBeAg血清學轉換率高于普通IFNα(32%:25%，P＜0.05)[49]。單用PegIFNα-2b(12 KD)或與拉米夫定聯(lián)合應用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學轉換率均為29%[6]。PegIFNα-2a(40 KD)在我國已被批準用于治療慢性乙型肝炎。 對普通IFNα治療后復發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42,50](Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素a亞型、PegIFNα-2a或核苷(酸)類似物治療(III)。 (一) 干擾素抗病毒療效的預測因素 有下列因素者常可取得較好的療效：(1)治療前高ALT水平；(2)HBV DNA＜2×108拷貝/ml；(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝臟纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預測療效的主要因素[51-54]（II）。治療12周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要。 (二) 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 治療前應檢查：(1)生化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2)血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；(3)病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4)對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測以排除妊娠。 治療過程中應檢查：(1)開始治療后的第1個月，應每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結束；(2)生化學指，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(3)病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4)其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；(5)應定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。 (三) 干擾素的不良反應及其處理[53] 干擾素的主要不良反應包括： 1．流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀(III)。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。 2．一過性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數(shù)≤1.0×109/L，血小板＜50×109/L，應降低IFNα劑量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L，血小板＜30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療(Ⅲ)。 3．精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(III)，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFNα。 4．干擾素可誘導產生自身抗體和自身免疫性疾病 包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。 5．其他少見的不良反應 包括腎臟損害(間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，發(fā)生上述反應時，應停止干擾素治療。 (四) 干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史( 如嚴重抑郁癥 )、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數(shù)＜1.0×109/L和治療前血小板計數(shù)＜50×109/L。 干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素＞51μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。 十三、核苷（酸）類似物治療 (一) 拉米夫定(lamivudine) 國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100mg可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉換率分別為16%、17%、23%、28％和35％[55]；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學轉換率也較高[56-60]。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1,2]。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61-63]。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64,65]。 對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。 隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[55,66,67],從而限制其長期應用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平升高[69]，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA已批準拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺? (二) 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) 目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制[70],應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率(＜1000拷貝/ml)分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%[71]；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小[77]，每日10mg，治療48～96周，約有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升＞0.5mg/dl(44.2μmol/L) 。因此，對應用阿徳福韋酯治療者，應定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。 阿德福韋酯已獲我國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺１舅幱绕溥m合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。 (三) 恩替卡韋(entecavir) 恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA復制，療效優(yōu)于拉米夫定[78,79]；III期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA復制[80]。對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%[81]。我國SFDA也已批準用于治療慢性乙型肝炎患者。 (四) 應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 治療前檢查：(1)生化學指標包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2)病毒學標志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(3)根據病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝組織學檢查。 治療過程中應對相關指標定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1)生化學指標治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(2)病毒學標志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3)根據病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標。 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降＜2log10者，應改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1～3個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。 十四、免疫調節(jié)治療 免疫調節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月(II-3)。 十五、其他抗病毒藥物及中藥治療 苦參素(氧化苦參堿)系我國學者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內和肌肉內注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。 十六、關于聯(lián)合治療 1．不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究(Ⅱ-2)。 2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。 3．有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實。 4．干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。 十七、抗病毒治療的推薦意見 (一) 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 對慢性HBV攜帶者，應動員其做肝組織學檢查，如肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學檢查者，建議暫不進行治療。非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應每3～6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN，且同時HBV DNA陽性，可用IFNα或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2)。 (二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 對于HBV DNA定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。可根據具體情況和患者的意愿，選用IFNα(ALT水平應＜10×ULN)或核苷(酸)類似物治療。對HBV DNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經監(jiān)測病情3個月，HBV DNA仍未轉陰，且ALT異常，則應抗病毒治療(III)。 1．普通IFNα 5MU(可根據患者的耐受情況適當調整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[52](II)。應注意劑量及療程的個體化。如治療6個月無應答者，可改用其他抗病毒藥物。 2．PegIFNα-2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。劑量應根據患者耐受性等因素決定。 3．拉米夫定 100mg，每日1次口服。治療1年時，如HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT復常，HBeAg轉陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學轉換，經監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥[85](II)，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學和病毒學指標。 4．阿德福韋酯 10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[85](II)。 5．恩替卡韋 0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 (三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA定量≥1×104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN，但肝組織學檢查顯示Knodell HAI≥4，或G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。由于難以確定治療終點，因此，應治療至檢測不出HBV DNA(PCR法)，ALT復常。此類患者復發(fā)率高，療程宜長，至少為1年(I)。因需要較長期治療，最好選用IFNα(ALT水平應＜10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。對達不到上述推薦治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療(III)。 1．普通IFNα 5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內注射，療程至少1年(I)。 2．PegIFNα-2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程至少1年(I)。 3．阿德福韋酯 10mg，每日1次口服，療程至少1年。當監(jiān)測3次(每次至少間隔6個月)HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限 和ALT正常時可以停藥[87](II)。 4．拉米夫定 100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋[87](II)。 5．恩替卡韋 0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。 (四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA≥104拷貝/ml，ALT正常或升高。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。 1．拉米夫定 100mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用。 2．阿德福韋酯 10mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用。 3．干擾素 因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)。 (五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正常或升高。治療目標是通過抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結局。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，屬禁忌證(Ⅱ)。 對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(II－2)。 (六) 應用化療和免疫抑制劑治療的患者 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定拉米夫定停藥時間(II-1,II-3)。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意。 (七) 肝移植患者 對于擬接受肝移植手術的HBV感染相關疾病患者，應于肝移植術前1～3個月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據抗-HBs水平調整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100～150mIU/ml，術后半年內最好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進一步確定(II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。 (八) 其他特殊情況的處理 1．普通IFNα治療無應答患者 經過規(guī)范的普通IFNα治療無應答患者，再次應用普通IFNα治療的療效很低(Ⅱ)。可試用PegIFNα-2a或核苷(酸)類似物治療(III)。 2．強化治療 指在治療初始階段每日應用普通IFNα，連續(xù)2～3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對此療法意見不一，因此不予推薦(Ⅲ)。 3．應用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療 拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”，建議加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(I)并重疊1～3 個月或根據HBV DNA檢測陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFNα(建議重疊用藥1～3個月)。 4．停用核苷(酸)類似物后復發(fā)者的治療 如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷(酸)類似物治療。如無禁忌證，亦可用IFNα治療(III)。 (九) 兒童患者 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα治療的適應證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3～6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療(I)。 十八、抗炎保肝治療 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標(Ⅱ-2，II-3)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉移酶特別是ALT水平。 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。 十九、抗纖維化治療 有研究表明，經IFNα或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。 根據中醫(yī)學理論和臨床經驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。據報道，國內多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應根據循證醫(yī)學原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范(GCP)進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。 二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程 目前國內外公認有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷(酸)類似物，并各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學轉換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少，其缺點是需要注射給藥，不良反應較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，不良反應少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg血清學轉換率低，療效不夠持久，長期應用可產生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應根據自己的專業(yè)知識和臨床經驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎上，在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案(見流程圖)。 二十一、患者隨訪 治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3～6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。 對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查；如有可能，應作肝穿刺檢查。 對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應每3～6個月檢測AFP和腹部B超(必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每1～2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。
慢性乙型肝炎的抗病毒治療流程圖 參考文獻 1．Strader DB,Wright T,Thomas DL,and Seeff LB.Diagnosis,management,and treatment of hepatitis C. Hepatology, 2004, 39: 1147-1171. 2．Seeger C,Mason W.Hepatitis B virus biology.Microbiol Mol Biol Rev,2000,64:51-68. 3．Scaglioni PP,Melegari M,Wands JR.Biologic properities of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame.Virology,1997,233:374-381. 4．Lai CL,Dienstag J, Schiff E,et al．Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B.Clin Infect Dis,2003,36:687-696. 5．Hu KQ.Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications.J Viral Hepat,2002,9:243-257. 6．Janssen HL,van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.Lancet,2005,365:123-129. 7．World Health Organization. Hepatitis B. World Health Organization Fact Sheet 204 dex.(Revised October 2000).WHO Web site.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/in html. 8．梁曉峰,陳園生,王曉軍,等.中國3歲以上人群乙型肝炎血清流行病學研究.中華流行病學雜志,2005,26:655-658. 9．范金水,莊輝,李遠貴,等.我國8城市HBsAg陽性和陰性乙型肝炎患者的病毒血清型和基因型分析.中華微生物學和免疫學雜志,1998,18:88-91. 10．EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25. 11．Lok ASF,Heathcote EJ,Hoofnagle JH.Management of hepatitis B:2000 summary of a workshop.Gastroenterology,2001,120:1828-1853. 12．McMahon BJ,Alward WL,Hall DB,et al.Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state.J Infect Dis,1985,151:599-603. 13．Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C,et al.Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood.Gastroenterology, 1990, 99:805-810. 14 McMahon BJ,Holck P, Bulkow L,et al.Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus.Ann Intern Med,2001,135:759-768. 15 Liaw YF,Tai DI, Chu CW,et al.The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology, 1988, 8:493-496. 16．Hsu YS,Chien RN,Yeh CT,et al.Long-term outcome after spontaneous HBeAg serocoversion in patients with chronic hepatitis B.Hepatology,2002,35:1522-1527. 17．Liaw YF,Tai DI,Chu CW,et al.Natural course after the development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis:a prospective study.Liver,1989,9:235-241. 18．Di Marco V,Lo Lacono O,Camma C,et al.The long-term course of chronic hepatitis B.Hepatology,1999,30:257-264. 19．Brunetto MR,Oliveri F, Rocca G,et al.Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology,1989,10:198-202. 20．Fattovich G,Brollo L,Alberti A,et al.Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B.Hepatology,1988,8:1651-1654. 21．Liaw YF,Sung JJ,Chow WC,et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med,2004,351:1521-1531. 22．Yang HI,Lu SN,Liaw YF,et al.Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.N Engl J Med,2002,347:168-174. 23．Lavanchy D.Hepatitis B virus epidemiology,disease burden,treatment,and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat,2004,11:97-107. 24．Tai DI,Chen CH,Chang TT,et al.Eight-year nationwide survival analysis in relatives of patients with hepatocellular carcinoma:role of viral infection. J Gastroenterol Hepatol,2002,17:682-689. 25．中國疾病預防控制中心.乙型肝炎疫苗兒童計劃免疫技術管理規(guī)程(試行).2002. 26．夏國良,龔健,王繼杰,等.重組乙型肝炎疫苗阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播方案的保護效果評價.中華流行病學雜志,2003,24:362-365. 27．HepatitisB.http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2002 2./ou/. 28．邢玉蘭,龔曉紅,周紹蓮,等.阻斷圍產期母嬰傳播最佳免疫方案的研究.中華實驗和臨床病毒學雜志,1990,4:485-488. 29．World Health Organization. Hepatitis B and breastfeeding.http://www.who.int/child-adolescent-health/New_Publications/NUTRITION/updt22.htm(online on Oct 23,2005) 30．John T J，Cooksley G.Hepatitis B vaccine boosters:Is there a clinical need in high endemicity populations? J Gastroenterol Hepatol,2005,20:5-10. 31．Updated U.S. public health service guidelines for the management of occupational exposures to HBV, HCV and HIV and recommendations for postexposure prophylaxis.MMWR Recomm Rep,2001,50(RR-11):1-52. 32．中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志,2000,8:342-329. 33．Roque-Afonse AM,Ferey MP, Mackiewicz V, et al. Monitoring the emergence of hepatitis B virus polymerase gene variants during lamivudine therapy in human immunodeficiency virus coinfected patients,performance of CLIP sequencing and line probe assay.Antivir Ther,2003,8:627-634. 34．Whalley SA,Brown D,Teo CG,et al.Monitoring the emergence of hepatitis B virus polymerase gene variants during lamivudine therapy using LightCycler.J Clin Microbiol,2001,39:1456-1459. 35．Ishak KG.Pathologic features of chronic hepatitis.A review and update.Am J Clin Pathol,2000,113:40-45. 36．Knodell RG,Ishak KG,Black WC,et al Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.Hepatology,1998,11:431-435. 37．Scheuer PJ.Standish RA.Dhillon AP.Scoring of chronic hepatitis.Clin Liver Dis,2002,6:335-347. 38．Chevlallier M, Guerret S , Chossegros P , et al. A histological semiquantitative scoring system for evaluation of hepatic fibrosis in needle liver biopsy specimens: comparison with morphometric studies. Hepatology, 1994, 20:349-355. 39．Wong DK,Cheung AM, O'Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med,1993,119:312-323. 40．Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A ， et al . A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alpha 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis e antigen in serum. Hepatology,1997,26:1621-1625. 41．Fattovich G, Farci P, Rugge M, et al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology,1992,15:584-589. 42．Manesis EK, Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology,2001,121:101-109. 43．馬為民，陸堅，蔣小玲，等.干擾素 α-1b 治療慢性乙型肝炎的療效及其預測因素的分析.中華傳染病雜志,2001,19:148-151. 44．毛乾國，駱抗先，傅群芳，等.干擾素α對慢性乙型肝炎e抗原陰性患者的療效及影響因素.中華肝臟病雜志,2004,12:582-584. 45．Hoofnagle JH, DiBisceglie AM, Waggoner JG, et al. Interferon alfa for patients with clinically apparent cirrhosis due to chronic hepatitis B. Gastroenterology,1993,104:1116-1121. 46．Harris JM, Martin NE, Modi M. Pegylation: a novel process for modifying pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet,2001,40:539-551. 47．Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX, et al. Peginterferon Alfa -2a , lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med,2005,352:2682-2695. 48．Marcellin P, Lau GKK, Bonino F, et al . Peginterferon Alfa -2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med,2004,351:1206-12 17. 49．Cooksley WGF, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha 2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat,2003,10:298-305. 50．Carreno V, Marcellin P, Hadziyannis S, et al. Retreatment of chronic hepatitis B e antigen-positive patients with recombinant interferon alfa -2a . The European Concerted Action on Viral Hepatitis （EUROHEP）.Hepatology,1999,30:277-282. 51．Janssen HL, Gerken G, Carreno V, et al. Interferon alfa for chronic hepatitis B infection: increased efficacy of prolonged treatment. The European Concerted Action on Viral Hepatitis （EUROHEP）. Hepatology, 1999,30:238-243. 52．Sokal R. Drug treatment of paediatric chronic hepatitis B. Peadiatr Drugs,2002,4: 361-369. 53．Hoofnagle JH, Dibisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med,1997,5336:347-356. 54．Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will respond to alpha-interferon therapy? Hepatology,1989,10:761-763. 55．Lok AS, Lai CL, Leung N, et al . Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology,2003,125:1714-1722. 56．Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med,1998,339:61-68. 57．Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology,2000,119:172-180. 58．Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med, 1999, 341:1256-1263. 59．Chien RN, Liaw YF, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group. Hepatology,1999,30:770-774. 60．Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology,2003,124:105-117. 61．Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology,2000,31:207-210. 62．Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology,2001,33:424-432. 63．Hann HW, Fontana RJ, Wright T, et al. A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis. Liver Transpl,2003,9:49-56. 64．Jonas MM, Mizerski J, Badia IB, et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med,2002,346:1706-1713. 65．Figlerowicz M, Kowala-Piaskowska A, Filipowicz M, et al. Efficacy of lamivudine in the treatment of children with chronic hepatitis B.Hepatol Res,2005,31:217-222. 66．姚光弼，王寶恩，崔振宇，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察.中華內科雜志,2003,42:382-387. 67．姚光弼,崔振宇,姚集魯,等.國產拉米夫定治療 2200 例慢性乙型肝炎的 Ⅳ 期臨床試驗.中華肝臟病雜志,2003,11:103-108. 68．Liaw YF, Chien RN, Yeh CT, et al. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Hepatology,1999,30:567-572. 69．Liu CJ, Huang WL, Chen PJ, et al. End-of-treatment virologic response does not predict relapse after lamivudine treatment for chronic hepatitis B.World J Gastroenterol,2004,10:3574-3578. 70．Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med,2003,348:808-816. 71．Macellin P, Chang TT, Lim S, et al. Long term efficacy and safety of adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg + chronic hepatitis B patients: increasing serologic, virologic and biochemical response over time. Hepatology, 2004,40(4, suppl ):655A. 72．Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med,2003,348:800-807. 73．Locarnini S, Shaw T, Sozzi T, et al. HBV mutants associated with clinical resistance to adefovir dipivoxil display only small decreases in antiviral sensitivity in vitro. Hepatology,2004,40 (4 suppl):244A . 74．Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med,2005,352:2673-2681. 75．Peters MG, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology,2004,126:91-101. 76．Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology,2004,126:81-90. 77．Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, et al. Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B: two double-blind, randomized, placebo-controlled studies. Kidney Int,2004,66:1153- 1158. 78．Lai CL,Rosmawati M, Lao J, et al . Entecavir is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology,2002,123:1831-1838. 79．姚光弼,張定鳳,王寶恩,等.恩替卡韋抗乙型肝炎病毒劑量和療效的研究.中華肝臟病雜志,2005,13:484-487. 80．姚光弼,任紅,王寶恩,等,恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機雙盲對照臨床研究.肝臟,2005,10:2-4. 81．Colonno RJ,Rose R,Levine SM,et al.Emergence of entecavir resistant hepatitis B virus after one year of therapy in phase II & III studies is only observed in lamivudine refractory patients.Hepatology,2004,40(4,suppl 1):661A. 82．陸倫根,曾民德,茅益民,等.氧化苦參堿膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎的隨機雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究.肝臟,2002,7:218-221. 83．于巖巖,王勤環(huán),朱理珉,等.苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床研究.中華肝臟病雜志，2002,10:280-282. 84．于巖巖，斯崇文，曾爭，等.苦參素制劑治療慢性乙型肝炎的臨床實驗.中華內科雜志，2001,40:843-846. 85．Liaw YF,Leung N,Guan R,et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2005 update.Liver International, 2005, 25:472-489. |
來源：丹東市傳染病醫(yī)院 新聞錄入：zhaoyongxiang