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乙型肝炎病毒耐藥專家共識(shí)

乙型肝炎病毒耐藥專家委員會(huì)

    經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)用于抗乙型肝炎病毒(HBV)治療的核苷(酸)類似物有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)和替比夫定(LdT)。核苷(酸)類似物已成為繼干擾素α(IFNα)之后的又一類用于抗HBV治療的有效藥物。大多數(shù)接受核苷(酸)類似物治療的患者難以在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)持久應(yīng)答，必須接受長期治療，這必將增加抗病毒耐藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，隨著核苷(酸)類似物種類的增加，HBV耐藥變異的復(fù)雜性也將大大增加。因此，迫切需要對(duì)HBV耐藥變異的相關(guān)概念和命名方法、耐藥變異的檢測方法以及耐藥變異發(fā)生后的臨床處理等問題進(jìn)行規(guī)范化，以便于學(xué)術(shù)交流，提高臨床診治水平。為此，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志》(電子版)編輯部組織全國感染病學(xué)及肝病學(xué)領(lǐng)域知名專家在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下，對(duì)目前臨床試驗(yàn)研究結(jié)果綜合分析的基礎(chǔ)上，就上述問題進(jìn)行了討論，達(dá)成以下共識(shí)。

    一、乙型肝炎病毒耐藥的病毒學(xué)基礎(chǔ)

    HBV屬于嗜肝DNA病毒科(hepadnavifidae)，基因組長約3．2 kb，是部分雙鏈環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu)。HBV基因組含有4個(gè)部分重疊的開放讀框(ORF)，即前-S／S區(qū)、前-C／C區(qū)、P區(qū)和x區(qū)。前-S／S區(qū)編碼大蛋白(前-Sl+前-S2+S)、中蛋白(前-S2+S)、主蛋白(S)，前-C／C區(qū)編碼HBeAg和HBcAg，P區(qū)編碼聚合酶／逆轉(zhuǎn)錄酶，X區(qū)編碼HBxAg。不同患者血清中的HBV基因序列存在差異，根據(jù)HBsAg蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)和抗原性的不同，HBV可分成不同的血清型，如ayw、ayr、adr和adw等；根據(jù)HBV全基因序列差異≥8％或S區(qū)基因序列差異≥4％，HBV可分成A～H基因型，各基因型又可分成若干個(gè)基因亞型。同一患者體內(nèi)不同的HBV株基因序列之問也存在差別，但在遺傳學(xué)上高度相關(guān)；因此，每一個(gè)患者體內(nèi)的病毒都是由存在基因序列差異的病毒株組成的病毒群，優(yōu)勢和劣勢群是相對(duì)的，并始終處在不斷的變化之中，因此，HBV的病毒群符合準(zhǔn)種(quasispecies)的特點(diǎn)。

    HBV侵入人體后，與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入細(xì)胞質(zhì)中，脫去外殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入靶細(xì)胞核中，在DNA聚合酶作用下，以負(fù)鏈DNA為模板，延長正鏈，修補(bǔ)裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(ccc DNA)。HBVDNA的復(fù)制首先以ccc DNA為模板，在RNA聚合酶的作用下，轉(zhuǎn)錄成3.5 kb、2.4 kb、2.1 kb和0.7 kb等大小不同的HBV mRNA，部分3.5 kb的HBV mRNA屬于前基因組RNA，含有HBV的全部遺傳信息，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，合成負(fù)鏈DNA，以此為模板，在DNA聚合酶的作用下合成正鏈DNA，形成子代病毒的部分雙鏈HBV DNA。其他的HBV mRNA在細(xì)胞漿中翻譯成病毒的各種蛋白成份，并與子代HBV DNA裝配成完整病毒顆粒，釋放至細(xì)胞外。部分子代HBVDNA，進(jìn)入靶細(xì)胞核中，形成ccc DNA，并繼續(xù)復(fù)制，周而復(fù)始。慢性HBV感染者肝細(xì)胞核中的cccDNA半壽期長，很難從體內(nèi)完全清除。

    HBV的復(fù)制速度很快，據(jù)推算，HBV每24 h可復(fù)制10¹²～10¹³拷貝。HBV雖然屬于DNA病毒，但其復(fù)制過程并非DNA-DNA的直接復(fù)制過程，而是經(jīng)過前基因組RNA的中間過程，即DNA-RNA-DNA的復(fù)制過程。前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA的過程中，HBV逆轉(zhuǎn)錄酶由于缺乏嚴(yán)格的校正機(jī)制，易致逆轉(zhuǎn)錄過程中核苷酸的錯(cuò)配。HBV復(fù)制的錯(cuò)配比率介于其他DNA病毒和RNA病毒之間，大約為1／10⁵。因此，HBV復(fù)制的這種過程和特點(diǎn)，決定了HBV的存在方式，具有不同的血清型、基因型和準(zhǔn)種等異質(zhì)性(heterogeneity)的特點(diǎn)。

    HBV病毒群的演變也符合達(dá)爾文進(jìn)化論的規(guī)律。有些位點(diǎn)的變異，可能是致死性的，這部分變異的HBV不能存活。有些位點(diǎn)的變異對(duì)其復(fù)制能力沒有顯著影響，但很多位點(diǎn)變異導(dǎo)致子代病毒復(fù)制能力降低或增強(qiáng)。不同基因序列的病毒株在病毒群中所占的相對(duì)比例，一方面取決于病毒株自身的復(fù)制能力，另一方面也受到機(jī)體免疫壓力選擇的影響。核苷(酸)類似物的應(yīng)用可改變病毒生存的外部環(huán)境，在治療過程中病毒群也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變。

    二、核苷(酸)類似物耐藥變異相關(guān)概念及命名方法

    1．耐藥變異相關(guān)概念：在臨床實(shí)踐中，常用的HBV耐藥變異相關(guān)術(shù)語或概念有：

    (1)原發(fā)性治療失敗(primary treatment failure)：指核苷(酸)類似物治療3～6個(gè)月后，病毒載量的下降幅度較治療前小于l ㏒₁₀。原發(fā)性治療失敗可能與宿主、病毒或藥物等因素相關(guān)，如藥物不能在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成有效成份、患者的依從性差、藥物的抗病毒效力弱或治療劑量太小等均可造成原發(fā)性治療失敗。

    (2)繼發(fā)性治療失敗(secondary treatment failure)：指核苷(酸)類似物治療初期，患者獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，但隨著治療時(shí)間的延長，由于病毒耐藥變異，出現(xiàn)了病毒學(xué)突破甚至反彈，從而導(dǎo)致治療的失敗。

    (3)完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete virologic response)：指治療24周，患者血清中HBV DNA載量低于60 IU／ml或300拷貝／ml。

    (4)部分病毒學(xué)應(yīng)答(partial virologic response)：指治療24周后，患者血清HBV DNA載量介于60～2000 IU／ml或300～10⁴拷貝／ml。

    (5)不充分病毒學(xué)應(yīng)答(inadequate／suboptimal virologic response)：指治療24周，血清中HBV DNA載量下降幅度大于2 log_l()以上，但仍≥2000 IU／ml或≥10⁴拷貝／ml。

    (6)原發(fā)性耐藥變異(primary drug resistance mutation)：指藥物作用靶位的基因及其編碼的氨基酸發(fā)生了變異，導(dǎo)致變異病毒株對(duì)治療藥物的敏感性下降。雖然原發(fā)性耐藥變異株對(duì)藥物的抵抗性增加，但也常導(dǎo)致變異病毒本身的復(fù)制能力下降。如rtM204V／I的變異病毒株對(duì)LAM的敏感性顯著下降。

    (7)補(bǔ)償性耐藥變異(compensatory resistance mutation)：指由于原發(fā)性耐藥變異病毒株復(fù)制能力下降，在原發(fā)性耐藥變異的基礎(chǔ)上，病毒株也可在其他位點(diǎn)發(fā)生變異，這些變異導(dǎo)致其復(fù)制能力恢復(fù)。如在LAM的耐藥變異中，rtM204V／I為原發(fā)性耐藥變異，常常伴隨的rtLl80M變異為補(bǔ)償性耐藥變異。

    (8)病毒學(xué)突破(virologic breakthrough)和病毒反彈(viral rebound)：指在治療過程中，雖然患者對(duì)藥物治療有良好的依從性，相隔l個(gè)月的連續(xù)兩次檢查，血清HBV DNA載量比獲得應(yīng)答后的最低值的上升值均大于1 ㏒₁₀，病毒學(xué)突破常常提示耐藥的產(chǎn)生。

    當(dāng)血清病毒載量達(dá)到20 000 IU／ml(注：l IU／ml≈5．26拷貝／ml，Cobas Amplicor)以上或高于治療前水平可稱為病毒反彈。

    (9)生物化學(xué)突破(biochemical breakthrough)：指治療達(dá)到血清ALT復(fù)常后，在繼續(xù)治療的過程中，ALT水平升高并超過正常值上限。當(dāng)ALT水平上升大于5

倍正常值上限則稱為肝炎突發(fā)(hepatitis flare)，大于l0倍正常值上限則稱為惡化(deterioration／exacerbation)。

    (10)基因型耐藥(genotypic resistance)：指出現(xiàn)了導(dǎo)致藥物靶位氨基酸變異的單核苷酸變異，這些變異在體外的表型分析研究中被證實(shí)與抗病毒藥物耐藥相關(guān)。通常通過對(duì)治療中發(fā)生病毒學(xué)突破的患者治療前后HBV株的核苷酸及其編碼的氨基酸比較分析而確定是否存在基因型耐藥，在缺乏治療前資料的患者，通過與已發(fā)表的相同基因型參考株比較而確定。

    (11)表型耐藥(phenotypic resistance)：指將檢測到的核苷酸變異及其編碼的氨基酸替代變異病毒株，通過體外復(fù)制系統(tǒng)證實(shí)降低了其對(duì)抗病毒藥物的敏感性。當(dāng)抑制病毒復(fù)制所需的EC₅₀與野生株相比增加l00倍以上稱為高度耐藥、10～99倍為中度耐藥、2～9倍為輕度耐藥。

    (12)交叉耐藥(cross resistance)：指在抗HBV的治療中，當(dāng)使用一種藥物造成這些靶位氨基酸變異后，這一耐藥病毒株對(duì)其他具有相同作用靶位的藥物也具有耐藥性。如LAM治療發(fā)生在rtM204I的耐藥變異株，對(duì)LdT也具有耐藥性。

    (13)多藥物耐藥(muhidrug resistance)：指當(dāng)不同作用靶位的藥物進(jìn)行序貫或同時(shí)治療，HBV可在不同藥物的靶位發(fā)生耐藥變異，產(chǎn)生對(duì)多種藥物耐藥的變異病毒株。如LAM治療后，病毒變異發(fā)生在rtM204V／I和rtAl81T／V，則該病毒株對(duì)LAM和ADV均耐藥。

    基因變異及其導(dǎo)致的藥物靶位氨基酸的替代是導(dǎo)致病毒耐藥的基礎(chǔ)。在臨床中首先出現(xiàn)基因變異，然后出現(xiàn)病毒學(xué)突破和病毒反彈，再出現(xiàn)生物化學(xué)突破(圖1)。對(duì)臨床病毒耐藥檢測結(jié)果的解釋，需要結(jié)合病毒載量的系列檢測結(jié)果、檢測試劑和方法及臨床表現(xiàn)來綜合分析。

    2．耐藥的命名方法和書寫格式：HBV聚合酶可分為4個(gè)不同的功能區(qū)：末端蛋白(terminal protein)、間隔區(qū)(spacer)、逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)(reverse transcriptase，rt)及RNA降解酶區(qū)(RNase H)。已知的耐藥變異均位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)內(nèi)。目前國際通用的HBV耐藥變異從rt第1位氨基酸殘基作為起始，書寫格式為“rt-野生型氨基酸代碼-相對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)起點(diǎn)的氨基酸變異位點(diǎn)-變異后的氨基酸代碼”如rtM204V表示逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的第204位由蛋氨酸(M)變異為纈氨酸(V)。當(dāng)在同一位點(diǎn)出現(xiàn)2種以上的核苷酸改變即混合HBV病毒群時(shí)，應(yīng)同時(shí)將兩者的氨基酸改變列出。例如，一個(gè)野生型和LAM耐藥突變型的混合病毒群應(yīng)報(bào)告為rtM204M／V．

  三、核苷(酸)類似物常見耐藥變異位點(diǎn)

  1．與拉米夫定耐藥相關(guān)的變異：在LAM治療過程中可選擇性地出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶基因變異，包括C區(qū)的rtM2041／V／S伴或不伴B區(qū)的rtLl80M、rtVl73L。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)LAM耐藥變異可使病毒對(duì)其敏感性降低至少100倍，甚至大于l000倍。rtM204I變異可單獨(dú)發(fā)生，而rtM204V和rtM204S變異的發(fā)生常伴有A區(qū)或B區(qū)的其他變異。rtLl80M+rtM204V、rtLl80M+rtM204I、rtVl731+rtL180M+rtM204V、rtM204I是LAM耐藥變異的主要組合方式。rtM204V或rtM204I變異可直接導(dǎo)致對(duì)LAM的強(qiáng)耐藥性，rtVl73L和rtL180M則為兩個(gè)補(bǔ)償性變異。由于YMDD基序(motif)直接參與HBV聚合酶的催化反應(yīng)，rtM204V／I變異不僅造成對(duì)LAM耐藥，同時(shí)也會(huì)降低HBV聚合酶活性，因此rtM204V／I變異病毒株復(fù)制能力較野生型差。在rtM204V／I變異基礎(chǔ)上增加rtVl73L和／或rtLl80M變異可提高rtM204V／I變異病毒株的復(fù)制能力。

    2．與阿德福書酯耐藥相關(guān)的變異：ADV耐藥與逆轉(zhuǎn)錄酶B區(qū)rtAl81T／V、D區(qū)rtN236T變異有關(guān)。有研究顯示，位于C、D間區(qū)的rtV214A或rtQ215S及兩點(diǎn)的聯(lián)合變異也可能與ADV耐藥相關(guān)。HBV的聚合酶基因區(qū)變異可使該藥的EC₅₀增加3～8倍，并且可導(dǎo)致ADV與TFV出現(xiàn)交叉耐藥。引起ADV耐藥的rtN236T變異株并不影響病毒對(duì)LAM的敏感性，但rtAl81T／V、rtV214A、rtQ215S變異株可同時(shí)導(dǎo)致與LAM的交叉耐藥。

    3．與恩替卡韋耐藥相關(guān)的變異：目前研究結(jié)果顯示，產(chǎn)生ETV耐藥的先決條件是LAM耐藥變異(rtM204I／V／S±rtLl80M)的存在。LAM耐藥變異株rtI169T、rtTl84A／G／I／S、rtS202G／l或rtM250V等變異的出現(xiàn)可造成對(duì)ETV的耐藥性。體外試驗(yàn)顯示：在未出現(xiàn)LAM耐藥時(shí)，rtM250V可使該藥的EC₅₀增長9倍，而rtTl84G+rtS202I并無耐藥性。

  4與替比夫定耐藥相關(guān)的變異：體外試驗(yàn)表明，發(fā)生rtM204I變異或者rtLl80M+rtM204V雙變異的對(duì)LAM耐藥的HBV株對(duì)LdT抗病毒應(yīng)答率可降低1000倍以上。體外試驗(yàn)還顯示LdT對(duì)rtM204V變異的HBV株仍有效(效果降低1．2倍)。

    HBV聚合酶分區(qū)、常見耐藥變異位點(diǎn)及變異病毒株對(duì)藥物敏感性的影響見圖2和表l。

表I耐藥性變異對(duì)藥物敏感件的影響

四、乙型肝炎病毒耐藥變異的檢測與分析

1.常用基因型耐藥檢測技術(shù)：

⑴PCR產(chǎn)物直接測序（direct PCR sequencing）：該技術(shù)一次可準(zhǔn)確測序HBV逆轉(zhuǎn)錄酶A～E區(qū)的全長549bp。可通過一次實(shí)驗(yàn)，檢測全部已知和可能的耐藥變異位點(diǎn)。但該方法的靈敏性較差，只有當(dāng)變異株超過HBV準(zhǔn)種池（quasispecies pool）的20%時(shí)才能被發(fā)現(xiàn)。

⑵聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)：該方法具有較強(qiáng)的靈敏性，可檢測數(shù)量占HBV準(zhǔn)種池5%的耐藥變異株，曾被國內(nèi)外眾多實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用于LAM耐藥變異檢測工作中，近來國內(nèi)也建立了基于該技術(shù)的ADV耐藥變異檢測方法。然而PCR-RFLP只能檢測單位點(diǎn)變異，僅用于少數(shù)耐藥變異位點(diǎn)監(jiān)測時(shí)尚不失為一種簡便、快捷且廉價(jià)的方法。但隨著多種核苷（酸）類似物的相繼問世和HBV耐藥變異位點(diǎn)的不斷出現(xiàn)，該方法將難以勝任。

⑶反向雜交法（reverse hybridization assay）：基于該技術(shù)的INNO-LiPA方法在國外已獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床檢測。該法敏感性強(qiáng)，可檢測變異株占HBV準(zhǔn)種池5%～10%的低滴度樣品，尚具有提供信息量大、自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)。但儀器、試劑價(jià)格昂貴，國內(nèi)尚難應(yīng)用于臨床檢測。

⑷實(shí)時(shí)PCR（real-time PCR）：該方法可檢測變異比例大于10%的耐藥變異，但僅能檢測單位點(diǎn)變異。

⑸基因芯片(gene chip)：亦稱DNA芯片(DNA chip)、DNA微陣列(DNA microarray)，具有快速、高效、敏感、平行化和自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)，但因成本昂貴，目前尚難用于常規(guī)臨床檢測工作。

⑹基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（matrix assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry,MALDI-TOF MS）:該技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種軟電離新型有機(jī)質(zhì)譜，已成為檢測和鑒定多肽、蛋白質(zhì)、多糖、核酸、糖蛋白、高聚物以及多種合成聚合物的強(qiáng)有力工具，該技術(shù)具有靈敏度高、準(zhǔn)確度高及分辨率高等特點(diǎn)，能夠發(fā)現(xiàn)數(shù)量不足HBV準(zhǔn)種池1%的變異株，但因設(shè)備昂貴，目前國內(nèi)難以用于臨床檢測。

2.體外表型分析：體外表型分析（in vitro phenotypic analysis）是確認(rèn)基因型耐藥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常用半數(shù)有效濃度（50% effective concentration,EC₅₀）或半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentration,IC₅₀）來評(píng)價(jià)耐藥程度的高低。其實(shí)驗(yàn)方法主要有兩類：⑴聚合酶活性分析：以桿狀病毒為載體在昆蟲細(xì)胞內(nèi)表達(dá)HBV聚合酶，而后進(jìn)行聚合酶活性的體外研究；⑵體外藥敏實(shí)驗(yàn)：利用病毒載體系統(tǒng)將含有待檢測耐藥變異位點(diǎn)的HBV全基因組導(dǎo)入肝細(xì)胞來源的細(xì)胞系，再將不同濃度的核苷（酸）類似物加入細(xì)胞培養(yǎng)液中，經(jīng)過一定培養(yǎng)時(shí)間后檢測細(xì)胞培養(yǎng)液中的HBV DNA載量，從而推斷該變異對(duì)核苷（酸）類似物的敏感性。

3．虛擬表型分析：進(jìn)行虛擬表型分析(virtual phenotypic analysis)的前提是建立包含相互關(guān)聯(lián)的臨床資料、基因型和表型信息的HBV耐藥變異數(shù)據(jù)庫，并開發(fā)專用分析程序。當(dāng)患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破并檢測到新型HBV變異位點(diǎn)時(shí)，應(yīng)用分析程序搜索數(shù)據(jù)庫，根據(jù)既往研究資料推測該變異位點(diǎn)是否為新型耐藥變異。作為研究表型耐藥的一個(gè)輔助手段，虛擬表型分析雖不能取代體外表型試驗(yàn)，但將有助于已知耐藥變異的監(jiān)測和新變異的發(fā)現(xiàn)。目前，可利用的數(shù)據(jù)庫包括澳大利亞Evivar Medical Ltd開發(fā)的SeqHepB、歐洲的ViRgil(European surveillance network for vigilance against viral resistance)和日本的HVDB(Hepatitis virus database)。

    五、乙型肝炎病毒耐藥變異的臨床處理

    1．乙型肝炎病毒耐藥變異的預(yù)測因素：多種因素可預(yù)測HBV對(duì)核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥幾率。如治療開始時(shí)HBV DNA載量高、有肝纖維化／肝硬化基礎(chǔ)、曾接受過核苷(酸)類似物抗病毒治療、耐藥病毒株的適應(yīng)能力強(qiáng)均提示高耐藥風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的研究提示早期病毒學(xué)應(yīng)答情況也是預(yù)測耐藥發(fā)生率的重要指標(biāo)。此外，男性患者、體重指數(shù)高及酗酒等也是抗病毒治療中易發(fā)生耐藥變異的高危因素。

    2．乙型肝炎病毒耐藥變異的預(yù)防策略：(1)合理選擇核苷(酸)類似物抗病毒治療的適應(yīng)證：對(duì)免疫耐受期或非活動(dòng)期HBV感染者，尤其是年齡較輕者，如不需要接受免疫抑制劑或化療藥物治療，則不建議應(yīng)用核苷(酸)類似物；(2)合理選擇抗病毒治療方案：治療方案參考中國“慢性乙型肝炎防治指南”(中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂)。對(duì)有抗病毒治療適應(yīng)證的患者，若選用核苷(酸)類似物，盡量選用抗病毒作用強(qiáng)、耐藥變異發(fā)生率低的藥物；同時(shí)，一定要了解既往抗病毒治療情況：核苷(酸)類似物應(yīng)用情況、治療應(yīng)答情況及耐藥變異情況，以便選擇無交叉耐藥的藥物治療。此外，應(yīng)盡量避免單藥序貫治療，以免多藥物耐藥的發(fā)生；(3)提高患者的依從性：在用核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療期間，要反復(fù)強(qiáng)調(diào)遵醫(yī)囑按時(shí)、足量服藥。有資料顯示相當(dāng)一部分抗病毒治療早期應(yīng)答不理想或發(fā)生病毒學(xué)突破的患者是由于沒有嚴(yán)格按醫(yī)囑服藥。

    3．定期監(jiān)測應(yīng)答情況，及時(shí)調(diào)整治療方案：治療期間每3個(gè)月檢測一次HBVDNA水平，如非依從性差所致，對(duì)原發(fā)性治療失敗或發(fā)生病毒學(xué)突破者要及時(shí)進(jìn)行基因型耐藥檢測，并鑒定變異模式，以指導(dǎo)換用其他治療方案。HBV DNA水平的動(dòng)態(tài)變化是早期發(fā)現(xiàn)耐藥變異的重要指標(biāo)。但分析結(jié)果時(shí)需注意不同實(shí)驗(yàn)室和不同檢測方法的敏感性有所差異。

    4．已發(fā)生耐藥變異的臨床處理建議：對(duì)少數(shù)治療前ALT正常、肝組織學(xué)檢查炎癥或纖維化病變輕微(

    挽救治療需根據(jù)病毒對(duì)不同核苷(酸)類似物耐藥特點(diǎn)加用或換用無交叉耐藥的核苷(酸)類似物(表2)；如無禁忌證，亦可選用IFN-α或聚乙二醇化干擾素

(PEG-IFN-α)。

表2  乙型肝炎病毒耐藥變異的處理策略

耐藥類型                                  挽救治療策略

LAN-R                       加用ADV                             換用2倍劑量的ETV（10mg/d，但耐藥變異發(fā)生率較非LAN-R者高）                             換用IFN-α或PEG-IFN-α                             加用TFV（尚未被SFDA批準(zhǔn)）                             換用Truvada（TFV+ETC）（尚未被SFDA批準(zhǔn)） ADV-R                       加用LAM或ETV（對(duì)未用過LAM者好）                             換用IFN-α或PEG-IFN-α＊                             換用Truvada（TFV+ETC）（尚未被SFDA批準(zhǔn)） ETV-R                        加用ADV或TFV（后者尚未被SFDA批準(zhǔn)）                             換用IFN-α或PEG-IFN-α LdT-R                        與LAM-R的處理基本相同 MDR                          對(duì)LAM+ADV的MDR：Truvada或TFV+ETC（尚未被SFDA批準(zhǔn)）                             對(duì)LAM+ETV的MDR：TFV或Truvada（尚未被SFDA批準(zhǔn)）

   注：LAM-R、ADV-R、ETV-R和LdT -R分別示LAM、ADV、ETV和LdT耐藥；MDR，多藥耐藥；Truvada為TFV+FTC（恩曲他濱）復(fù)合劑；SFDA，國家食品藥品監(jiān)督管理局；^＊：IFN-α或PEG-IFN-α的適應(yīng)征及禁忌征參考中國“慢性乙型肝炎防治指南”（中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂）

    核苷(酸)類似物耐藥的臨床研究剛剛開始，隨著大量基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，將使臨床耐藥的診斷、處理更加規(guī)范。

    (執(zhí)筆者：閆杰、溫少芳、王丹靜、吳淑玲)

    (專家委員會(huì)：陳國鳳、陳新月、成軍、竇曉光、高志良、韓濤、侯金林、施光峰、萬謨彬、王貴強(qiáng)、王豪、王磊、汪茂榮、謝雯、謝堯、邢卉春、徐道振、于巖巖、張大志、張樹林、張欣欣、張躍新)

參考文獻(xiàn)（略）

 

    乙型肝炎病毒耐藥專家共識(shí)．乙型肝炎病毒耐藥專家委員會(huì)[J／CD]．中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子

版，2008，2(1)：90-98．